КСЕНОРАН — Мощный детоксикант

КСЕНОРАН — Детоксикация ксенобиотиков

Содержит  комплекс  коферментов системы детоксикации ксенобиотиков (биотрансформации).

КСЕНОРАН повышает общие адаптационные резервы и функциональные, способности организма, ослабляет действие вредных химических, физических и биологических факторов производственной среды на печень, желудочно-кишечный тракт, слизистые оболочки верхних дыхательных путей и другие органы и системы организма, а также оказывает благотворное действие на белковый и минеральный обмен.

В организме человека существует на клеточном уровне механизм детоксикации ксенобиотиков, который снижает их токсичность в определенной степени: клеточный метаболизм связывает и частично выводит вредные вещества (в клетках происходит деактивация ксенобиотиков), но они не удаляются полностью из организма, хотя человек получает, таким образом, возможность выживать на загрязненных территориях, но приобретает неизлечимые заболевания.

КСЕНОРАН способствует значительному снижению риска развития экологически зависимых заболеваний.

КСЕНОРАН – это новый подход, лечебно-профилактическое средство для обеспечения химической безопасности.

Ксенобиотики – это группа веществ, биохимические свойства которых оказывают разрушительное действие на живые организмы. Большинство ксенобиотиков – рукотворного происхождения. 

Это результаты хозяйственной деятельности человека (выбросы отработанных веществ и отходы производства), вещества бытовой химии и строительные материалы (синтетические красители, моющие средства, яды для борьбы с насекомыми и плесенью, пестициды и т.д.), продукция химической промышленности (лекарства, краска для волос, химические добавки, пластмассы), результаты вулканической деятельности, пожаров и техногенных катастроф (радионуклиды, диоксины) и тому подобные вещества. 

Попадая в окружающую человека среду, ксенобиотики накапливаются в высоких концентрациях и, соприкасаясь с организмом человека, вызывают изменения на уровне генных структур, биохимических процессов.

      Ксенобиотики могут стать причиной:

— наследственных изменений;

— пониженного иммунитета;

— аллергических реакций;

— группы специфических заболеваний, вызванных токсинами ртути, свинца, кадмия и др.;

— нарушений обмена веществ;

— канцерогенеза (развитие раковых опухолей).

В деактивации ксенобиотиков участвуют группы ферментов, а в выведении ксенобиотиков большую роль играют клетки печени и почечные канальцы. 

Эти системы детоксикации организма берут начало у истоков эволюции, когда природа придумывала механизмы защиты живых организмов от вредного влияния окружающей среды. Но существует также и система депонирования ксенобиотиков в некоторых тканях организма (коже, костях, жировой ткани). 

Особое внимание ученых сегодня привлекает способность ксенобиотиков накапливаться в жировой ткани по причине их липофильности (родственности к жирам), поскольку это имеет большое значение при передаче токсичных веществ по пищевой цепочке от различных живых организмов к животным и к человеку.

Процессы детоксикации при воздействии химических веществ на организмы.

До настоящего времени научные исследования по оценке влияния химического фактора на организм человека в основном направлены на изучение токсических проявлений, обоснование гигиенических нормативов на основе пороговости, поиск соответствующих биомаркеров эффектов. 

В меньшей степени это касается критериев оценки экспозиции и восприимчивости (чувствительности/резистентности) организма конкретного человека к влиянию химических веществ в определенных условиях.

Вместе с тем, современное методическое и диагностическое оснащение позволяет решать задачи как по изучению общих закономерностей глубинных патогенетических, в том числе нарушения защитных механизмов токсического процесса, так и по выявлению индивидуальной  наследственно обусловленной предрасположенности ответной реакции организма на конкретное химическое воздействие на основе методологии персонифицированной медицины. 

Новые достижения в области генетики, эпигенетики, иммунологии, развития омиксных технологий расширяют наши знания о роли многоуровневой системы детоксикации химических веществ в обеспечении постоянства гомеостаза и, соответственно, сохранения здоровья лиц, подвергающихся воздействию разнообразных химических соединений.

      КСЕНОРАН – это новый подход, лечебно-профилактическое средство для обеспечения химической безопасности.

Сокращения:

— АГ – артериальная гипертензия;

— АДГ- алкогольдегидрогеназа;

— АЗКЦТ – антителозависимая клеточная цитотоксичность;

— АОА – антиоксидантная активность;

— АОЗ – антиоксидантная защита;

— АОС – антиоксидантная система;

— АРС – антигенраспознающая система;

— АТ- антитело;

— АФК – активные формы кислорода;

— АХЭ – ацетилхолинэстераза;

— БА – бронхиальная астма;

— БАВ – биологически активные вещества;

— БОВ – боевое отравляющее вещество;

— БП – бензпирен;

— БХЭ – бутирилхолинэстераза;

— ГБ – гипертоническая болезнь;

— ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа;

— ГП – гликопротеины;

— ГЭБ – гистоэнцефалический барьер;

— ДК – диеновые конъюгаты;

— ЕКК – естественные киллерные клетки;

— ИБС – ишемическая болезнь сердца;

— ИЛ – интерлейкин;

— ИФА – иммуноферментный анализ;

— ИФН- интерферон;

— ИКК — иммунокомпетентные клетки;

— КД-СТ – кетодиены и сопряженные триены;

— КНФ – отравляющие вещества кожно-нарывного действия;

— КОЕ – колониестимулирующая единица;

— КЭ – карбоксилэстераза;

— ЛП – липопротеины; (липопротеиды);

— ЛПВП – липопротеины высокой плотности;

— ЛПНП – липопротеины низкой плотности;

— ЛС – лекарственные средства;

— МДА – малоновый диальдегид;

— МКА – моноклональные антитела;

— МНС – главный комплекс гистосовместимости;

— МПО – миелопероксидаза;

— МФЗ – мультифакториальные (многофакторные) заболевания;

— НДМГ – несимметричный диметилгидразин (1,1-диметилгидразин);

— НРО – неспецифическая резистентность организма;

— НТЭ – нейротоксическая эстераза;

— ОВ – отравляющее вещество;

— ОМ – окислительная модификация;

— ОМЛ – острая миелоидная лейкемия;

— ОСФ – оксидаза смешанной функции;

— ОНТ – отставленная нейротоксичность;

— ОУХО – объекты уничтожения химического оружия;

— ОХВ – опасные химические вещества;

— ОХХО – объекты хранения химического оружия;

— ПАУ – полициклические ароматические углеводороды;

— ПДК – предельно допустимая концентрация;

— ПДКр – предельно допустимая концентрация в воздухе рабочей зоны;

— ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты;

— ПОЛ – перекисное окисление липидов;

— ПЦР – полимеразная цепная реакция;

— Путь введения – внутривенный, подкожный, пероральный – в/в, п/к, п/о;

— РЛ – рак легкого;

— РНК – рибонуклеиновая кислота;

— СОД – супероксиддисмутаза;

— ТБ – туберкулез;

— ТХДД – 2, 3, 7, 8-тетрахлордибензо-р-диоксин;

— ТФР — трансформирующий фактор роста;

— ФАБ – физиологически активные вещества;

— ФМБА – Федеральное медико-биологическое агентство России;

— ФНО – фактор некроза опухолей;

— ФОБ – фосфорорганические отравляющие вещества;

— ФОП – фосфорорганические пестициды;

— ФОС – фосфорорганические соединения;

— ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких;

— ХОО – химически опасный объект;

— УДТ – уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы;

— УХО – уничтожение химического оружия;

— ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы;

— ЦНС – центральная нервная система;

— ЦТЛ – цитотоксический Т-лимфоцит;

— Ац-КоА – ацетил-кофермент А;

— САТ – каталаза;

— ЕРХН — эпоксидгидролаза;

— FМО – флавинсодержащие монооксигеназы;

— GPX – глутатионпероксидаза;

— GSH – глутатион восстановленный;

— GST – глутатион-S-трансфераза;

— Ig – иммуноглобулин;

— IFN – интерферон;

— IL – интелейкин;

— KoQ – коэнзим Q;

— MMP – матриксная металлопротеиназа;

— NAD – никотинамидадениндинуклеотид

— NAT – N-ацетилтрансфераза;

— P-gp – P-гликопротеин;

— PON – параоксоназы;

— SAM – S-аденозилметионин;

— SOD – супероксиддисмутаза;

— SULT – сульфотрансфераза;

— TNF – фактор некроза опухолей;

— TGF – трансформирующий ростовой фактор;

— UGT – уридиндифосфат-глюкуронизил трансфераза.

      Термины и определения

Антиген – это любое чужеродное вещество, которое при попадании в организм тем или иным путем вызывает иммунный ответ и способен специфично взаимодействовать с продуктами этой реакции: антителами и иммунными Т-клетками (с точки зрения биохимии – это любая молекула, которая специфично связывается с антителом). Основными свойствами антигенов являются иммуногенность и специфичность.

Антидот (противоядие) – фармакологическое средство, обезвреживающее яд путем химического или физико-химического взаимодействия с ним или уменьшающее вызванные им нарушения в организме: препарат, устраняющий или ослабляющий специфические эффекты да в результате его иммобилизации уменьшения концентрации или противодействия на уровне рецепторов.

Антитело – особый класс гликопротеинов, присутствующих на поверхности В-лимфоцитов в виде мембраносвязанных рецепторов, а также в сыворотке крови и других биологических жидкостях, которые синтезируются в ответ на введение антигена и обладают способностью специфически взаимодействовать с антигеном, вызвавшим их образование.

Антиоксидантная система – система, длокирующая образование высокоактивных свободных радикалов (активные формы кислорода и др.).

Барьерные функции организма – функции, осуществляемые особыми физиологическими механизмами – барьерами, способствующими защите организма или отдельных его частей от изменений окружающей среды, а также одновременно регулирующими необходимый для их жизнедеятельности обмен с внешней средой.

Биотрансформация – биохимическое превращение проникающих в организм ксенобиотиков (ядов), в результате чего образуются либо менее токсичные вещества (обезвреживание или детоксикация), либо соединения, более токсичные, чем исходное вещество.

Выделительная система – совокупность органов, выводящих из организма избыток воды, соли, а также ядовитые вещества, попавшие в организм извне или образовавшиеся в нем.

Гаплоид – клетка, ядро с одинарным (гаплоидным) набором хромосом. У человека гаплоидны только половые клетки, а соматические клетки диплоидны.

Гаптен – простое вещество, которое может вызывать продукцию специфических антител, если они находятся в комплексе с белком-носителем.

Генотип – совокупность всех генов организма, являющихся его наследственной основой.

Детоксикация — процесс естественного и искусственного удаления токсинов из организма.

Иммунная система – система органов и тканей, обеспечивающая защиту организма от генетически чужеродных клеток или веществ.

Интоксикация – патологическое состояние, возникающее вследствие воздействия неблагоприятного химического фактора.

Ксенобиотики – вещества, чужеродные по отношению к живым организмам и не входящие в естественные биологические циклы.

Лечебно-профилактическое питание – специально подобранные рационы питания лиц, работающих в условиях неблагоприятного воздействия производственной среды или окружающей среды.

Окислительный (оксидативный) стресс – процесс повреждения клетки в результате окисления (накопление свободных радикалов, прооксидантов, ведущих к нарушению обмена веществ и энергии, развитию различных патологических состояний.

Полиморфизм генов – разновидности генов (аллели), представленные в популяции и обуславливающие разнообразие признаков внутри вида. Эти различия подразделяют на четыре основные категории:

а) фенотипически невыраженные (например, полиморфные участки ДНК, используемые для идентификации личности молекулярно-генетическими методами);

б) вызывающие фенотипические различия  (в цвете волос, росте и т.п.), но не предрасположенность к заболеванию;

в) играющие некоторую роль в патогенезе заболевания (при полигенных болезнях);

г) играющие основную роль в развитии заболевания (при моногенных болезнях).

Производственно обусловленные заболевания – общие заболевания (заболеваемость стандартизована по возрасту) различной этиологии (преимущественно полиэтиологичные), количество которых имеет тенденцию повышаться в профессиональной группе по мере увеличения стажа работы в неблагоприятных условиях труда, и превышает число таковых болезней в группах лиц, не контактирующих с вредными факторами.

Профессиональные заболевания – заболевания, в возникновении которых решающая роль принадлежит воздействию неблагоприятных производственных факторов производственной среды и трудового процесса.

Химические факторы – вредные и опасные химические вещества, оказывающие неблагоприятное воздействие на организм человека, производственную и окружающую среду.

Фенотип – совокупность всех признаков и свойств организма.

Экскреция  — удаление, выведение ядов во внешнюю среду (мочой, фекалиями, потом, выдыхаемым воздухом и др.).

Элиминация – полное выведение яда из организма, включает биотрансформацию и экскрецию.

Медицинское сопровождение работ с опасными химическими веществами предусматривает мониторинг здоровья персонала химических предприятий и населения, проживающего на территории их расположения. Оценка состояния здоровья людей при воздействии химических токсикантов является многоплановой задачей воздействия многообразия факторов, влияющих на развитие разнообразной патологии.

Для ОХВ наиболее характерно то, что чем больше воздействие, тем сильнее токсическая реакция. У большей части популяции, включая работающих в контакте с химическими веществами, токсический ответ характеризуется средними (стандартными) отклонениями функции (эффекта) от дозы.

Однако, могут быть и чувствительные лица – это индивидуумы с повышенной реакцией на относительно малую дозу или воздействие, а также могут быть и устойчивые к воздействию индивидуумы – с пониженной реакцией на более высокую дозу или воздействие.

ФМБА России и его научно-практическими учреждениями в связи с возможным риском для здоровья действия ОХВ на химически опасных объектах (ХОО – объектах по уничтожению боевых отравляющих веществ, предприятиях ракетно-космической деятельности, Минатома и т.д.) организована система медико-биологического сопровождения данных работ.

Изучение санитарно-эпидемиологической обстановки показало эффективность контроля состояния производственной и окружающей среды, а также соблюдения разработанных мер защиты на объектах; определило основные этапы улучшения условий труда и среды обитания населения, внедрение их в практику.

Комплексные медико-гигиенические исследования здоровья работающих на предприятиях получения и испытания компонентов  ракетного топлива, бывших производствах фосфорорганических отравляющих веществ и других производств химических веществ, выявили прямую зависимость состояния здоровья от условий труда (в первую очередь, от степени загрязненности производственной среды), стажа и возраста работающих.

Полученные данные свидетельствуют, что для прогнозирования риска последствий (особенно низкоуровневого воздействия) ОХВ (в частности, VX) целесообразно использование комплексных методов диагностики, включающих оценку индивидуальной  чувствительности к токсичным химическим веществам. 

В этом плане пристальное внимание должно быть обращено на изучение процессов детоксикации организма от чужеродных веществ – ксенобиотиков (промышленные загрязнители, сельскохозяйственные яды, фармакологические препараты и др.), проведение поиска биомаркеров детоксикации конкретных ОХВ, патогенетически значимых метаболизирующих ферментов и полиморфизма генов системы метаболических превращений (биотрансформации), иммунологической реактивности.

На современном этапе сложность представляет исследование многофакторности воздействия на здоровье наблюдаемых контингентов лиц как внешнего, так и внутреннего характера. Данному аспекту в области промышленной токсикологии и экологии посвящено достаточно большое число публикаций.

Вместе с тем имеется мало работ обобщающего характера. В немногих работах названные процессы рассматривались как согласованные функционирующие звенья целостной системы. Поэтому актуально выявление не только токсических эффектов различных ксенобиотиков, но и изучение процессов многоуровневой системы их детоксикации, установления взаимосвязанных механизмов поддержания гомеостаза при многообразных воздействиях внешних факторов.

Широко ведутся исследования обмена веществ, процессов биотрансформации, генетического полиморфизма, эпигенетических изменений у человека с целью оздоровления, разработки кардинальных методов борьбы с онкологическими, сердечно-сосудистыми и другими мультфакториальными заболеваниями, нахождением путей увеличения продолжительности жизни.

Данные изыскания на стыке биохмиии медицины дали новый толчок для изучения многообразия структур, участвующих в обеспечении гомеостаза и процессов обезвреживания ксенобиотиков с учетом индивидуальных полиморфизмов генов.

В патогенезе интоксикации большую роль играют физико-химические свойства ксенобиотиков и ответные реакции организма, в том числе защитные механизмы барьерных, метаболических, иммунной и других систем.

Степень и характер вызываемых нарушений также зависит от пути попадания в организм, дозы, концентрации, времени воздействия вещества, его растворимости, летучести, температуры атмосферного давления, влажности других характеристик окружающей среды. Так, высокая температура влияет на летучесть газа, скорость испарения токсиканта и т.д..

При высокой температуре воздуха опасность отравления повышается; повышение влажности воздуха усиливает токсичность некоторых ядов.

Все химические вещества по степени опасности для организма делятся на 4 класса: чрезвычайно опасные, высоко опасные, умеренно опасные и малоопасные. В понятие опасные химические вещества, относящиеся к 1 и 2 классам опасности (чрезвычайно и высоко опасные).

По характеру развития и длительности течения патологического процесса при воздействии химических соединений различают две основные формы отравлений – острые и  хронические интоксикации.

Острая интоксикация наступает, как правило, внезапно после кратковременного воздействия относительно высоких концентраций яда и выражается более или менее бурными и специфическими клиническими симптомами.

Хронические интоксикации вызваны поступлением в организм малых доз веществ при длительном их воздействии, иногда определяющемся несколькими годами. Большинство промышленных ядов вызывают как острые, так и хронические отравления.

По токсикологической  классификации в зависимости от характера действия на организм химические вещества подразделяются на:

— общетоксического действия (1-4 классов опасности: углеводороды, хлорированные углеводороды, спирты, анилин, синильная кислота, соли ртути, оксид углерода, пестициды и др.);

— вещества с остронапарвленным механизмом действия (отравляющие вещества кожно-нарывного действия, фосфорорганические соединения, хлор и другие);

 — раздражающего действия (слизистые оболочки  дыхательных путей, глаз, легких, кожа – диоксид серы, хлор, фтор, аммиак, ацетальдегид, пары кислот, щелочей и т.д.), в том числе удушающие вещества (оксид углерода, оксиды азота);

— мутагены (этиленамин, свинец, хлорированные углеводороды, соединение ртути и др.);

— канцерогены (бензпирен, винилхлорид, гидразины, ароматические углеводороды, циклические амины, асбест, никель, хром и др.);

— сенсибилизирующего действия (аллергены: ПХА, формалин, лаки на основе нитро-  и нитрозосоединения и др.);

— вещества, опасные для репродуктивного здоровья (эмбриогены, тератогены и др.);

— метаболические яды (диоксины, бензофураны, метилхлорид, диметилсульфат, этиленоксид и др.).

      Многие вещества обладают смешанным типом действия.

По «избирательной токсичности», отражающей опасность для органов-мишеней, химические вещества подразделяются на:

— нейротокиканты (спирты, ароматические углеводороды, ФОС, ФОВ, алкоголь и его суррогаты, наркотики и др.);

— кардиотоксические (соли калия, бария);

— легочные (оксиды азота, озон, хлор, ОВ);

— печеночные (хлорированные углеводороды, фенолы, альдегиды);

— почечные (соединения тяжелых металлов, этиленгликоль, щавелевая кислота);

— гемотоксические (анилин и его производные, нитриты, мышьяковистый водород);

— эндокринные разрушители (бисфенол, диоксины и др.);

— гастроэнтерологического действия (крепкие кислоты, щелочи, соединения тяжелых металлов, мышьяка).

 Изучение влияния условий труда на здоровье работающих на химически опасных объектах, обслуживаемых медицинскими учреждениями ФМБА России, показало, что наиболее часто встречаемой явилась невропатология. Также распространены заболевания органов пищеварения, кожи и подкожной клетчатки, сердечно-сосудистой системы.

Ряд загрязнителей производственной среды, по данным ретроспективного анализа, представлял опасность формирования канцерогенного и мутагенного эффектов (НДМГ, винилхлорид, диоксин и др.).

У наиболее чувствительных лиц наблюдалась активация аутоаллергических процессов, снижение антиинфекционной  резистентности и другие иммунологические изменения.

Полученные нами данные явились основой для разработки средства профилактики и лечения препарата КСЕНОРАН для пострадавших от действия разнообразных химических  веществ.

Критериями начальных признаков воздействия ОХВ, обладающих общетоксическим действием, являются изменения психофизиологических показателей центральной нервной системы, вегетативной нервной системы, органов чувств (обонятельный, зрительный анализаторы), гемограммы и иммунологической резистентност

При длительном воздействии ОХВ у персонала химически опасных объектов отмечается рост общей заболеваемости, хронической патологии пораженных органов и систем, нарушения репродуктивной функции, отдаленные последствия, включая канцерогенный эффект.

Функциональные изменения у работников отмечались с первого года контакта с ОХВ; в дальнейшем отклонения здоровья или стабилизировались, или прогрессировали с увеличением стажа работы.

В первый год работы действие химического фактора вызывало у работников повышение числа острых заболеваний верхних дыхательных путей, кожи и подкожной клетчатки, гастрита. Ухудшение самочувствия являлось причиной «текучести» кадров, которая была особенно высокой в период опытно-промышленного освоения новых технологий. Это могло быть обусловлено токсическим средством и связанным с ним высоким нейропсихическим напряжением.

Особенно выраженный стресс наблюдался при работах с нейротоксикантами (ФОВ, НДМГ, СУРТ и др.). Он характеризовался нейроэндокринными нарушениями, сопровождающимися психическими отклонениями по типу пограничных психических расстройств.

Изменения, характерные для специфического воздействия ОХВ, вплоть до развития хронической профинтоксикации, у большинства работников выявлены при стаже более 10-15 лет.

Высокая индивидуальная чувствительность наблюдалось у лиц, работающих в контакте с синтетическими углеводородами, нитроэфирами и другими ОХВ.

Вопрос своевременного выявления и оценки возможных проявлений токсических эффектов ОХВ актуален до настоящего времени.

При выборе методов ранней диагностики сочетанного действия производственных факторов на организм следует отметить, что существует большое количество причин, влияющих на состояние здоровья человека.

Среди значимых внешних факторов, влияющих на состояние здоровья работников химических производств, превышение допустимых уровней содержания в производственной среде химических соединений, связанное с несоблюдением санитарно-гигиенических требований, развитием нештатных и аварийных ситуаций, относится к основному опасному производственному фактору.

Из числа внутренних факторов наиболее важными являются наследственная предрасположенность, общее состояние здоровья человека, пол, возраст. Работник может занижать или переоценивать свою работоспособность, самочувствие и т.д..

При оценке влияния ОХВ на организм в различных группах профессионального риска важным является выбор патогенетически значимых критериев нарушения здоровья с учетом профессии, стажа работы, степени загрязненности производственной среды и других показателей условий труда, образа жизни и т.д..

В современных условиях в области промышленной токсикологии и профпатологии основное внимание уделяется изучению токсического процесса в рамках токсикодинамики.

Однако, так как организм представляет собой сложную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов: кровь, ткань, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т.д.) с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами, влияние на человека ксенобиотиков при поступлении (аппликации) в организм целесообразно исследовать и с позиций токсикогенетики (резорбции, распределения ксенобиотиков в тканях и органах, их биотрансформации и элиминации из организма), а также реагирования на эти процессы нейроэндокринной, иммунной, сигнальной и  других систем, участвующих в механизмах защиты от чужеродного воздействия.

Токсикогенетические характеристики вещества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организации клеток, органов, тканей и организма в целом.

                В рамках токсикогенетики изучаются следующие процессы:

• Растворение — накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся ( в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т.д.) вещества.
• Конвекция – механическое «перемешивание» среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней.

Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего,  путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах, перемешивание токсиканта в крови, в основном, осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

• Диффузия – перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации, приводящее к самопроизвольному выравниванию концентраций по всему занимаемому объему.
• Фильтрация – движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического давления.
• Осмос – процесс перемещения растворителя через мембрану, непроницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего, под влиянием силы осмотического давления. Осмотическое давление раствора пропорционально количеству частиц растворенного вещества.

К свойствам химического вещества, определяющим его токсикокинетику, относятся:

— сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов;

— агрегатное состояние. Биодоступность ксенобиотика, то есть его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения, во многом определяются агрегатным состоянием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через легкие, жирная синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень ограниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт; через желудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы;

— отношение растворимости  вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влияет на способность соединений преимущественно накапливаться в соответствующей среде (жирорастворимые  накапливаются в липидах; водорастворимые – в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкости), а также преодолевать биологические барьеры;

— размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость ее диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации и т.д.. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на проницаемость ксенобиотиков через биологические барьеры. Так, молекула  СО (оксид углерода, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм через легкие и быстро распределяется в крови и тканях, а молекуле ботулотоксина (МВ более 150 000) для этого требуются часы.

— наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение вещества через барьеры и его растворимость в различных биосредах. Заряженные молекулы (ионы) плохо проникают через полные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей. Даже ионы одного и  того же элемента, имеющие различный заряд, по-разному преодолевают биологические  барьеры: ионы двухвалентного железа – всасываются в желудочно-кишечном тракте, а ионы трехвалентного железа –нет.

— величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. Определяет  относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших на ионы в условиях внутренней среды. Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсикокинетику ксенобиотиков, являются свойства его органов и систем, а также разделяющих их биологических барьеров.

      Основными свойствами компартментов являются:

— соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, органы могут содержать большое количество липидов (биологичесике мембраны, жировая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т.д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливается жирорастворимые вещества. Так, хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг;

— наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) активно накапливает вещества, образующие прочные связи с сульфгидрильными группами (мышьяк, талий и т.д.). Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец).

К биологическим барьерам относятся структуры самого разного строения.

Это клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический, плацентарный и т.д.), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры – гидрофобные образования, богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффициента распределения в системе «масло/вода» (хорошо растворимые в липидах). Многие барьеры содержат «поры»  — заполненные водой каналы в биологическом барьере.

К основным свойствам барьеров относятся толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности, тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени.

Среди барьеров, образованных покровными тканями, наибольшую поверхность имеет альвеолярно-капиллярный барьер легких и слизистая тонкого кишечника. Через органы дыхания в организм могут поступать вещества, находящиеся в воздухе в газообразном и аэрозольном состоянии (ФОС, ФОВ, МДМГ, диоксины, NO2, CO2 и т.д.).

Некоторые токсиканты подвергаются химическим превращениям непосредственно в дыхательных путях, поэтому их задержка в организме происходит с более постоянной скоростью. Кроме того, они способны разрушить саму альвеолярную мембрану, нарушать ее барьерную и транспортную функцию, что ведет к развитию токсического отека легких.

При наличии в воздухе аэрозолей в дыхательных путях происходит два процесса: задержка и выделение поступивших частиц. На процесс задержки влияет агрегатное состояние аэрозолей (твердые, жидкие) и их физико-химические свойства (размер частиц, форма, гигроскопичность, заряд).в верхних дыхательных путях задерживается 80-90% частиц величиной более 10 мкм, в альвеолярную область поступает 70-90% частиц размером менее 5 мкм.

Ряд жирорастворимых соединений – фенолы, некоторые соли, особенно цианиды, при пероральном пути поступления всасываются в кровь уже в полости рта. На протяжении ЖКТ существуют различные  градиенты рН, определяющие различную скорость всасывания токсичных веществ.

Кислотность желудочного сока близка к единице, вследствие чего все кислоты  здесь находятся в неионизированном состоянии и легко всасываются.

Напротив, неионизированные основания (например, морфин, ноксирон) поступают из крови в желудок и отсюда в виде ионизированной формы движутся далее в кишечник.

В основном, всасывание ядовитых веществ происходит в тонком кишечнике, рН секреты которого 7,5-8,0. Химические вещества могут проникать через кожу, через эпидермис, придатки кожи (волосяные фолликулы и сальные железы). Общая поверхность кожи человека приблизительно 1,5 м2. Вещество, проникающее через кожу, проходит через все слои эпидермиса до базальной мембраны включительно и только  после этого всасывается в кровеносные капилляры или лимфатическую систему дермы.

Наибольшее значение в барьерной функции кожи придается верхней части рогового слоя эпидермиса, пропитанной кожным салом, выделяющимся из сальных желез, и нижней очень плотной части рогового слоя. Эпидермис можно рассматривать как липопротеиновый барьер, через который быстро проходят газы и растворимые в липидах органические вещества.

Эпидермальная проницаемость – это первая фаза проникновения яда, второй фазой является эвакуация химических соединений из дермы в кровь.

Следующим этапом после преодоления внешнего барьера и всасывания токсичного вещества в крови является его распределение в организме.

Различные токсические вещества и их метаболиты транспортируются в различных формах. Для многих чужеродных соединений характерна связь с белками плазмы, преимущественно с альбуминами, которые обладают способностью образовывать с металлами комплексы.

      Существует 3 главных сектора распределения чужеродных веществ:

— внеклеточная жидкость (14 л для человека с массой тела 70 кг);

— внутриклеточная жидкость (28 л);

— жировая ткань.

 Объем распределения зависит от  трех основных физико-химических свойств данного вещества: водорастворимости, жирорастворимости и способности к диссоциации.

Водорастворимые соединения способны распространяться во всем водном секторе (около 42 л), жирорастворимые вещества накапливаются преимущественно в липидах.

Основным препятствием для распределения водорастворимых веществ являются мембраны клеток. Именно процесс диффузии через этот барьер будет определять накопление веществ во внутриклеточном объеме, то есть переход от распределения в 14 л воды (внеклеточная жидкость) и распределению в 42 л.

Жирорастворимые вещества накапливаются преимущественно в липидах.

Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков в организме является  их депонирование. Депонирование – это накопление и длительное  сохранение химического вещества в относительно высокой концентрации в одном или нескольких органах (или тканях).

В основах депонирования лежат два явления:

— высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к неким компонентам биосистемы (химическое взаимодействие с элементами биосистемы или избирательное накопление липофильных веществ в жировой ткани);

— кумуляция (благодаря избирательному, активному захвату токсиканта тканями или клетками органа).

Ряд токсикантов депонируется в тканях настолько прочно, что выведение их из организма практически невозможно (например, период по?